最強の抗うつ薬はなにか？精神科医がぶっちゃけます。

こんばんは。精神科医の芳賀高浩です。 今日は、「最も効果の強い抗うつ薬は何なのか」というテーマについて、できるだけエビデンスベースでお話ししたいと思います。これは、私の臨床感覚だけで語る話ではありません。もちろん、日々の診療で「この薬は強いな」「この薬は使いやすいな」と感じることはあります。しかし今回は、そうした個人的な印象ではなく、世界中で行われた臨床研究を統合したデータから、抗うつ薬の効果を見ていきたいと思います。 抗うつ薬とうつ病の治療は、世界中で非常に重要なテーマとして研究されてきました。国や文化、人種の違いを越えて、多くの研究者が、抗うつ薬が本当に効くのか、どの薬がより効果的なのかを検証してきました。そうした研究を多数集めて、もう一度統計的に解析し直す研究を「メタ解析」といいます。今回は、そのメタ解析をもとに、抗うつ薬の効果を整理していきます。 抗うつ薬の効果を考えるうえで、現在でも非常に重要な研究が、2018年に医学雑誌『The Lancet』に掲載されたCiprianiらの研究です。これは、イギリスのオックスフォード大学や日本の京都大学なども関わった国際共同研究で、1979年から2016年までに行われた抗うつ薬の臨床試験をまとめた非常に大規模なメタ解析です。 対象となったのは、21種類の抗うつ薬、522本の二重盲検ランダム化比較試験、そして成人のうつ病患者さん11万6477人です。二重盲検ランダム化比較試験というのは、患者さんをランダムに薬の群とプラセボの群に分け、患者さん本人も、治療している医師も、どちらが本物の薬なのか分からない状態で行う研究です。医師の期待や患者さんの期待といったバイアスをできるだけ取り除き、中立的に薬の効果を調べる方法です。 この研究では、「反応率」という指標が使われています。つまり、うつ症状が治療前より一定以上改善した人がどれくらいいるか、ということです。そして、薬の効果を表す指標として「オッズ比」が出てきます。 このオッズ比は少し分かりにくい概念です。たとえば、プラセボで30％の人が改善するとします。ある薬のオッズ比が2だった場合、「30％が60％になる」という意味ではありません。ここは非常に誤解されやすいところです。オッズ比2というのは、かなり大ざっぱに言うと、プラセボで30％改善するところが、40％台半ばくらいまで上がる、というイメージです。 つまり、抗うつ薬は「劇的に全員を治す薬」ではありません。うつ病には自然経過もありますし、診察を受けること、生活を整えること、支援を受けること、期待を持つこと自体による改善もあります。臨床試験でも、プラセボ群は何もされていないわけではありません。診察を受け、経過を見てもらい、支援を受けている。その中で、一定割合の方は改善していきます。 ですから、抗うつ薬の効果は、「何もしなくても30％くらい改善するところを、薬によって40％台まで引き上げる」という程度のものだと理解した方が現実的です。これは決して小さい差ではありません。実際の診療では、その10％から15％の差がとても大きいことがあります。ただし、「飲めば一気に劇的によくなる」というイメージを持ちすぎると、期待とのずれが大きくなってしまいます。 抗うつ薬は、セロトニンやノルアドレナリンなどの神経伝達物質に作用し、BDNFなどを介して神経の可塑性を高め、少しずつ脳の回復を助ける薬です。私はよく、肌荒れに対してビタミン剤を飲むようなものだと説明します。ビタミン剤だけで一瞬にして肌がきれいになるわけではありません。睡眠、食事、ストレス、生活習慣が整って初めて、そこに少し上乗せされるように効いてくる。抗うつ薬もそれに近いところがあります。 では、その中で最も効果が強い薬は何か。 2018年のCiprianiらのメタ解析で、プラセボに対する反応のオッズ比が最も高かったのは、アミトリプチリンです。商品名でいうとトリプタノールです。これは三環系抗うつ薬に分類される、かなり古くからある薬です。現在では、抗うつ薬として第一選択で使われることは少なくなっています。理由は副作用が多いからです。口渇、便秘、眠気、ふらつき、抗コリン作用、心電図への影響など、SSRIやSNRIに比べると扱いにくい面があります。 ただし、効果だけを見ると強い。アミトリプチリンのオッズ比は約2.13とされており、この解析の中では最も高い結果でした。つまり、純粋に「うつを持ち上げる力」だけで見れば、トリプタノールは非常に強い薬です。私自身も、臨床感覚として、トリプタノールは強い薬だと思っています。ただし、副作用の問題があるため、誰にでも気軽に使う薬ではありません。現在では、難治性の不眠、慢性疼痛、片頭痛、周期性嘔吐症、夜尿症など、抗うつ効果以外の目的で使われることも多い薬です。 第2位に位置づけられるのが、ミルタザピンです。商品名ではリフレックス、あるいはレメロンです。ミルタザピンは、効果が比較的強く、眠気が出やすい薬です。そのため、不眠を伴ううつ病の方には非常に使いやすい場合があります。また、食欲が増えることが多いので、体重が減って困っている方、食べられない方にはよい選択肢になります。 一方で、体重増加が問題になる方には使いにくい薬でもあります。太ることがつらい方、過食傾向がある方、糖尿病や脂質異常症がある方では注意が必要です。しかし、不眠が強く、食欲も落ち、体重が減っているようなうつ病には、かなりよい選択肢になります。 第3位はデュロキセチンです。商品名ではサインバルタです。これはSNRIに分類される薬で、セロトニンだけでなくノルアドレナリンにも作用します。デュロキセチンの特徴は、うつ症状だけでなく、痛みにも効果が期待できることです。慢性的な痛み、しびれ、身体のつらさを伴ううつ病では、非常に使いやすい薬です。神経痛や慢性疼痛を抱えている方、身体症状が前面に出る方には、私はかなり有力な選択肢だと考えています。 第4位はベンラファキシンです。商品名ではイフェクサーSRです。これもSNRIです。デュロキセチンと同じように、セロトニンとノルアドレナリンの両方に作用します。効果は比較的強い薬に分類されますが、血圧上昇や離脱症状などに注意が必要です。デュロキセチンが合わない方、あるいは別のSNRIを試したい方では選択肢になります。 その次に出てくるのが、パロキセチンです。商品名ではパキシルです。SSRIの中では効果が比較的強い薬です。2018年の解析でも、SSRIの中では高めの効果が示されています。ただし、パロキセチンは離脱症状が出やすい薬でもあります。やめるときに、めまい、吐き気、しびれ感、不安、焦燥、自律神経症状などが出ることがあり、減薬にはかなり慎重さが必要です。効果は強いけれど、やめにくい薬でもある。ここを理解して使う必要があります。 その下に、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリンが続きます。商品名でいうと、フルボキサミンはルボックス、デプロメール。エスシタロプラムはレクサプロ。セルトラリンはジェイゾロフトです。このあたりは、効果としてはかなり近い位置にあります。私はよく、ここを「団子状態」と表現します。大きな差があるというよりは、それぞれ副作用の出方、相性、使いやすさで選んでいく薬です。 さらに、ボルチオキセチン、商品名トリンテリックスも、このあたりに近い位置づけです。ボルチオキセチンは、単純なSSRIとは少し違い、複数のセロトニン受容体に作用する薬です。効果の強さだけを見ると最上位というわけではありませんが、副作用が比較的少なく、認知機能や意欲面への影響が期待されることもあります。飲みやすさという点では、かなり使いやすい薬だと思います。 まとめると、急性期のうつ症状を持ち上げる力だけで見ると、最も強いのはアミトリプチリン、次にミルタザピン、デュロキセチン、ベンラファキシン、その次にパロキセチン、そしてフルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、ボルチオキセチンが続く、というイメージです。 ただし、ここで大事なのは、「強い薬が必ずよい薬ではない」ということです。強い薬ほど副作用も出やすく、続けにくいことがあります。抗うつ薬治療では、効果だけでなく、眠気、体重増加、性機能障害、吐き気、離脱症状、併用薬との相互作用、年齢、身体疾患、患者さんの生活背景を含めて考える必要があります。 もう一つ重要なのは、急性期の効果と維持療法の効果は必ずしも同じではないということです。うつ状態を持ち上げる力が強い薬と、再発を予防する力が強い薬は、完全には一致しません。2023年に『Molecular Psychiatry』に掲載された維持療法に関する研究では、パロキセチン、ベンラファキシン、ボルチオキセチンなどが、維持療法として比較的強い可能性が示されています。 つまり、今つらいうつ状態を改善するための薬と、よくなった状態を維持するための薬は、少し考え方が違うのです。急性期にはミルタザピンやデュロキセチンのような薬が有力になることがありますし、維持療法ではパロキセチン、ベンラファキシン、ボルチオキセチンのような薬が評価されることもあります。 私の臨床感覚としても、急性期の持ち上げる力でいうと、トリプタノールはやはり強い。ミルタザピンも強い。デュロキセチンも強い。パロキセチンやベンラファキシンも強い群に入ると思います。一方で、レクサプロ、ジェイゾロフト、ルボックス、トリンテリックスは、効果の強さだけでいえば少し穏やかです。ただし、その分、使いやすさや副作用の少なさというメリットがあります。 ですから、「最強の抗うつ薬は何ですか」と聞かれれば、エビデンス上はアミトリプチリン、つまりトリプタノールが最も強いと答えることになります。しかし、実際の診療で最初からトリプタノールを選ぶかというと、そうではありません。副作用や安全性を考えると、現実的にはミルタザピン、デュロキセチン、ベンラファキシン、パロキセチンあたりが「効果を狙いにいく薬」として候補になります。 そして、抗うつ薬全体に過剰な期待をしすぎないことも大切です。最強の薬であっても、プラセボで30％改善するところを、せいぜい40％台に引き上げる程度です。これは小さいようで大きい差ですが、魔法のような効果ではありません。だからこそ、睡眠、生活リズム、休養、心理的支援、環境調整、場合によってはTMSなど、薬以外の治療も含めて考える必要があります。 抗うつ薬は、人生を一瞬で変える薬ではありません。しかし、回復の流れを少し押し上げてくれる薬です。その「少し」が、患者さんによっては非常に大きな意味を持ちます。だから私は、抗うつ薬を過小評価もしませんし、過大評価もしません。エビデンスを見ながら、患者さんの状態に合わせて、最も合う薬を一緒に探していく。それが精神科医の薬物療法だと思っています。 今日は、「最も効果の強い抗うつ薬は何か」というテーマで、エビデンスと臨床感覚を合わせてお話ししました。結論としては、効果の強さだけならアミトリプチリンが最強。ただし、実際の使いやすさを考えると、ミルタザピン、デュロキセチン、ベンラファキシン、パロキセチンなどが現実的な選択肢になります。そして、レクサプロ、ジェイゾロフト、ルボックス、トリンテリックスは、効果は穏やかでも、飲みやすさという意味で重要な薬です。 抗うつ薬は、強ければいいというものではありません。その人に合っているか。続けられるか。副作用が許容できるか。今の症状に合っているか。そこを丁寧に考えることが、何より大切です。 精神科医の芳賀高浩でした。明日もまた、皆さんと一緒に精神科医療について考えていきたいと思います。ではまた。